Introduction

Canine dégénérescence du système multiple (CMSD) est une maladie mortelle, trouble du mouvement familial de chiens ( Canis familiaris ) décrite en bleu Terrier Kerry ( deLahunta et Averill 1976 ; Metler et Goss, 1946 ). Les chiens atteints sont normaux jusqu'à 3-6 mois d'âge, quand ils développent une ataxie cérébelleuse. Cette progression de l'akinésie et grave instabilité posturale nécessitant l'euthanasie de 1-2 ans.Histologiquement, CMSD est caractérisée par une perte initiale de cellules de Purkinje du cervelet suivie par la dégénérescence du noyau olivaire, la substantia nigra, le putamen et le noyau caudé ( deLahunta et Averill 1976; Montgomery et Storts 1983 ). Dans cet article, nous décrivons une maladie CMSD-like chez le chien chinois à crête, montrent que le gène est allélique au Cresteds chinois et Kerry Terriers Blue, et génétiquement cartographier la CMSD lieu dans un pedigree des deux races et leurs croisements.

Un deuxième phénotype, canin dysplasie ectodermique (CED), a été indépendamment ségrégation dans ce pedigree canine. Chinois à crête standards de race reconnaître à la fois un pelage normal appelé "powderpuffs" et un "poil" variété présentant DEC, qui est hérité comme le mode autosomique dominant. Les chiens hétérozygotes pour la CEDmutation ont un pelage très clairsemée et une mauvaise dentition. Les chiots homozygotes pour la CED mutation sont nés avec de graves malformations oro-buccales et ne sont pas viables ( Letard 1930 ). En plus de CMSD , nous avons également été en mesure de cartographier DEC.

Matériels et Méthodes

Cinquante et un chien à partir d'un pedigree sur trois générations ont été étudiés. Le chinois à crête et de bleu de Kerry Terrier probants ont été présentés à l'Université of Veterinary Medical Teaching Hospital Missouri pour l'évaluation de leurs troubles du mouvement. Élevages de tests ultérieurs ont été réalisés soit avec la coopération des chenils privés d'élevage ou à l'Université du Missouri en conformité avec le soin des animaux et utilisent des lignes directrices du Comité. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été réalisée à l'aide d'un aimant Siemens Magnatom Symphony 1.5 T. Images pondérées en T1 avec gadolinium IV et sans contraste et des images pondérées en T2 ont été obtenus dans des plans sagittal et transaxial. Un diagnostic présomptif de CMSD était basée sur des signes cliniques caractéristiques. Les chiens atteints ont été euthanasiés par une surdose de barbituriques, et le diagnostic confirmé par histopathologie. Les chiens ont été classés comme DEC ou houppette en fonction de leur densité de manteau. L'ADN a été extrait du sang total comme précédemment décrit ( Katz et al. 2005 ).

Le génotypage initial pour l'ensemble du scan du génome a été réalisée à la Clinique Marshfield ( www2.marshfieldclinic.org/research/genetics ) à l'aide d'un panel de 247 multiplexes microsatellites autosomiques canins et liée à l'X. Génotypes supplémentaires ont été générées à l'Université du Missouri pour les marqueurs microsatellites de certaines régions du génome canin. Certains de ces marqueurs ont été obtenus à partir du NCBI C. familiaris génome vue base de données (www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/map_search.cgi?taxid=9615 ). En outre, de nouveaux dosages de marqueurs ont été conçus pour les microsatellites situés dans contigs sélectionnés de la première génération du génome canin (numéro d'accès GenBank AAEX01000000 ). Les séquences des amorces pour ces nouveaux microsatellites sont fournis dans le tableau 1 . Génotypes microsatellites ont été examinés pour misinheritance et la notation incorrecte avec GENOPROB ( Thallman et al., 2001a , b ) et les génotypes avec une faible probabilité (pGmx <0,95) ont été exclus de l'analyse. Héritage de CMSD était compatible avec une transmission autosomique récessive à pénétrance complète et de DEC comme entièrement pénétrante autosomique dominant avec le CEDhomozygote être mortelle. Vingt-sept CMSD génotypes (41 méioses informatifs) et 51 DEC génotypes (46 méioses information) ont été sans équivoque déduites des phénotypes et Pedigree en vertu de ces modèles d'héritage. L'analyse de liaison a été réalisée à l'aide Cri-plan v2.4 ( 1990 Green et al. ).

Résultats

Onze chinois Crested chiens ont été diagnostiqués avec CMSD. Chiens chinois à crête touchés développés normalement jusqu'à 3-6 mois d'âge.Le premier signe clinique est typiquement un tremblement d'intention de la tête, le plus important quand les chiens ont tenté de manger. Peu de temps après, dysmétrie est apparu comme une démarche pas de l'oie, le plus notable dans les membres thoraciques. En raison de la stabilité inhérente d'un quadrupède, les chutes étaient rares à ce stade de la maladie en dépit de dysmétrie marquée. Sur médiosagittal IRM, l'atrophie du cervelet était évident que l'élargissement de l'espace entre la folia (figure 1A ). Deux chiens ont été euthanasiés au cours de cette étape de l'ataxie cérébelleuse. La microscopie optique a montré des réductions spectaculaires dans les cellules de Purkinje du cervelet ( figure 1B ), mais pas d'autres changements histologiques.

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Figure 1.

La dégénérescence du cervelet ( A et B ), le noyau caudé ( C et E ), et la substantia nigra ( D et F ) dans la dégénérescence du système multiple canine. Sur sagittal, IRM pondérée T1 (A ), l'atrophie est apparent dans le cervelet (flèche) que l'élargissement de l'espace entre la folia. En microscopie optique ( B ), les cellules de Purkinje sont perdus, et le panier cellule dendrites effondrement pour former des «paniers vides» (flèches, Bielschowsky tache, bar = 20 pm). En IRM (pondéré T2 transaxial C et D ), l'augmentation de l'intensité du signal (flèches) reflète augmentation de la densité de l'eau dans le noyau caudé ( C ) et la substantia nigra ( D ). À l'autopsie, la dégénérescence est visible grossièrement (flèches) dans le noyau caudé ( E ) et la substantia nigra ( F ) sur des coupes de cerveau.Notez que la substantia nigra n'est pas pigmentée chez les chiens et donc normalement pas distinguables des sections brutes.

Commençant à 6-8 mois d'âge, le caractère du trouble du mouvement a changé. Chutes sont devenues plus fréquentes. La démarche changé à ce qui peut être décrit comme festination avec dysmétrie. Les chiens ont transféré leur poids corporel jusqu'à ce qu'ils commencent à embardée vers l'avant. Ils ont alors couru vers l'avant pendant une durée variable jusqu'à ce qu'ils tombent. En âge de 12-18 mois, les chiens développés instabilité posturale sévère et sont tombés fréquemment. Lorsqu'il est placé sur le sol, ils étaient akinetic, en particulier des membres thoraciques. Le chien basculer vers l'avant sur le membre thoracique, l'adoption d'un dos voûté, la posture congelés ( Figure 2 ) pendant quelques minutes avant de perdre l'équilibre et tomber, même si parfois ils pourraient Festinate avant. Quand soulevé du sol, soit ils ont adopté une posture saluant avec les membres thoraciques soulevées ci-dessus la tête, ou ont montré des mouvements lents chien-pagaie spontanées. En IRM, le signal accrue sur les images pondérées en T2 est apparu dans le noyau caudé et le substantia nigra ( figure 1C et D ), comme décrit précédemment dans le Kerry Terriers Bleu ( Vite et al. 1996 ).

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Figure 2.

Chien chinois à crête avec la dégénérescence du système multiple et ectodermiques phénotypes de dysplasie.Notez la posture voûtée caractéristique de la scène akinetic, terminus des troubles du mouvement et le manteau caractéristique rare de la variété glabre.

La plupart des chiens ont été euthanasiés avant 18 mois, mais on a été intensivement soignés et ont survécu à 29 mois. Tous les chiens atteints montrent œuvre normale et le comportement social. Pas de dysfonctionnements autonomes ont été identifiés à l'exception régurgitation chez un chien, et le plus vieux chien était capable de l'érection et de l'éjaculation jusqu'à au moins 18 mois d'âge, quand il a été déterminé qu'il était infertile en dépit de la motilité des spermatozoïdes normaux, et aucune autre collections ont été réalisées . Les chiens atteints ne présentaient aucun signe de paralysie du regard, bien nystagmus pessimiste typique de la maladie du cervelet a été parfois observée. Au stade terminal de la maladie, il a été marquée cavitation du noyau caudé et la dégénérescence de la substance noire avec des modifications dégénératives modérées dans le putamen à l'autopsie ( figure 1E et F ).

Comme indiqué dans le pedigree familial canin ( Figure 3 ), 11 chiens chinois à crête, 3 bleu de Kerry Terriers, et 2 Chinese Crested / Kerry Blue Terrier croix ont été diagnostiqués avec CMSD. CMSD distincts à cette famille dans un modèle compatible avec un mode autosomique récessif.Analyse de deux points fourni des scores maximum LOD de 4.20, 9.03, et 5.03 entre CMSD et C01.673, FH3370 , et C01.424 , respectivement, qui couvrent une région de 28 Mb de CFA1 et contient des orthologues des gènes sur HSA6 et HSA18. Dix-sept microsatellites supplémentaires ont été intégrées dans le plan de CFA1, dont huit dans la région de C01.673 àC01.424 qui est le LOD intervalle> 3 pour CSMD. Déménagement CMSDn'importe où sur CFA1 en dehors de cet intervalle diminue support pour la localisation du locus par LOD> 3 ( figure 4A ). L'analyse multipoint, dans lequel l'emplacement de CMSD a été déplacé de façon séquentielle le long du chromosome, produit au-dessus de 18,0 LOD scores pour la localisation de CMSD entre FH3300 et DGN3. Le score LOD dans la figure 4donnent appui à CMSD à une position donnée sur le chromosome quand testé contre la position la moins probable sur le chromosome (99,39 Mo).

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Figure 3.

Arbre généalogique montrant la ségrégation compatible avec une transmission autosomique récessive et autosomique dominante de la dégénérescence du système multiple et dysplasie ectodermique, respectivement. Le fond est ombré derrière le Bleu famille Terrier Kerry, légèrement ombragée derrière la litière de race croisée.

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Figure 4.

Support de LOD score pour l'emplacement de la dégénérescence du système multiple ( A ) et la dysplasie ectodermique ( B ) sur le chromosome canin 1 et 17, respectivement. Pointes de flèches sur x -axes indiquent l'emplacement des marqueurs, des flèches indiquent l'emplacement du marqueur qui délimité la région de LOD score maximal. La barre de la figure 1A indique la région représentée sur la figure 5 .

Nous avons examiné CFA1 haplotypes des membres de la famille canine pour 11 marqueurs dans la région de LOD score maximum. Cinq haplotypes parentaux distinctes (une maladie et quatre de type sauvage) étaient présents à l'intérieur des parents chinois à crête et trois (une maladie et deux de type sauvage) dans le bleu de Kerry Terrier parents.L'haplotype de la maladie chinois à crête (Chinese Crested 1 dans la figure 5 ) était présent sur 27 chromosomes de la descendance, en association avec le CMSD allèle de la maladie dans Cresteds touchées chinois, porteurs obligatoires chinois à crête et affectées Chinese Crested / Kerry Blue Terrier croix. Un haplotype recombinant (Chinese Crested 2) a eu lieu dans un support obligatoire et deux descendants touchée plaçant CMSDcentromérique du C01.424 , tandis qu'un autre haplotype recombinant (Chinese Crested 3) dans un des endroits de la descendance touchéescmsd télomérique de UMC0003. L'haplotype de la maladie chez Kerry Blue Terriers (Kerry Blue Terrier 1) était présent sur les 10 chromosomes de la descendance, en association avec le CMSD allèle de la maladie chez Kerry touchées Terriers Bleu, Bleu de Kerry Terrier porteurs obligatoires et affectée Chinese Crested / Kerry Blue Terrier croix, un phénotype normal Kerry Blue Terrier hérité d'un Kerry Blue Terrier 1 maladie haplotype de sa mère porteuse obligatoire et un haplotype recombinant (Kerry Blue Terrier 2) de son père porteuse obligatoire qui contenait allèles de la maladie d'haplotypes à DGN3, FH3284 , et C01.424. le phénotype de ce chien et le lieu de génotype cmsd centromérique DGN3. combiné Le phénotype et l'information d'haplotypes dans la figure 5 indiquent que la région cible porteuse de la mutation CMSD est la région 15-Mb entre UMC0003 etDGN3.

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Figure 5.

Haplotypes chiens chinois à crête et de bleu de Kerry Terriers pour 11 microsatellites contigus sur CFA1. Haplotypes recombinants (Chinese Crested 2 et 3 et Kerry Blue Terrier 2) détectés dans la descendance de définir la zone cible de 15 Mb hébergeant cmsd entre UMC0003 et DGN3 , une région qui comprend l'orthologue de PARK2. N indique le nombre de fois où chaque haplotype se produit dans le pedigree de 51 membres.

Vingt chiens ont présenté le phénotype CED. DEC distincts, un mode autosomique dominant, et deux croisements entre CED hétérozygotes produit 7 chiots DEC sur 10 chiots totales ( Figure 3 ). Tous 7 de ces chiots ont été assignés hétérozygotes DEC génotypes basés sur le modèle de la létalité homozygote qui a ensuite été confirmée par leurs haplotypes de marqueurs flanquant après l'intégration de la CED lieu dans la carte génétique CFA17.

Analyse de deux points fourni LOD de 7.02, 6.71, et 3.19 entre DEC etFH2847, REN310J13 et PEZ8 , respectivement, sur CFA17. Deux autres marqueurs ont été marqués dans le pedigree entraînant la carte génétique de 11 CFA17 marqueurs présentés dans la figure 4B . LOD scores supérieurs à 14.0 ont été obtenues entre REN294E18 et UMC0005dans l'analyse multipoint de CFA17. Ce segment de CFA17 contient des gènes avec orthologues de HSA2, y compris certains HSA2 gènes situés à proximité gène candidat EDAR. Néanmoins, un Megablast recherche de la première construction de la séquence complète du génome canin interrogé par Human EDAR exonique séquences situées le chien EDARortholog sur contig AAEX01018667 , qui a été affecté à CFA10.Microsatellites Canine UMC0045 et UMC0046 , situé dans AAEX01018667 moins de 80 kb en amont du premier EDAR codage exon, séparés indépendamment de DEC dans le bleu chinois famille Terrier Crested / Kerry et cartographié entre FH2293 et ZUBECA1 sur CFA10.

Discussion

Le phénotype CMSD chez les chiens chinois à crête ne se distinguait pas de celui indiqué précédemment pour Kerry Terriers Bleu ( deLahunta et Averill 1976 ; Montgomery et Storts 1983 ). Cette maladie isole comme un mode autosomique récessif dans la famille Terrier combiné Chinese Crested / Kerry Blue. L'apparition de CMSD dans la descendance métissée confirme que le trait est allélique dans les deux races. Les signes cliniques initiaux de CMSD sont une ataxie cérébelleuse et tremblements d'intention. Les chiens euthanasiés à ce stade du processus de la maladie montrent que la perte de cellules de Purkinje du cervelet avec atrophie plus tard des noyaux olivaire ( Montgomery et Storts 1983 ). Chez l'homme, la perte des cellules de Purkinje et l'atrophie du noyau olivaire se produit dans certains des ataxies héréditaires (spinocérébelleusesEvidente et al 2000. ) et une atrophie de systèmes multiples (MSA) (Wenning et al 1997. ; Quinn 1989 ).

À mesure que progresse CMSD, chiens de développer une dégénérescence de la substance noire ( deLahunta et Averill 1976 ;Montgomery et Storts 1983 ). Leur démarche devient festinating, et soudain mouvements entraîner des chutes. Au stade terminal, les chiens atteints deviennent akinetic avec une posture voûtée, et de graves résultats de l'instabilité posturale dans des chutes fréquentes. Ces signes sont comparables à l'akinésie, anomalies de la démarche, et une instabilité posturale observée dans la maladie de Parkinson ( Siderowf 1991 ), même si les tremblements observés chez ces chiens continuent d'être des tremblements d'intention caractéristiques d'une maladie du cervelet. La pathologie de la maladie de Parkinson se caractérise par la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire, mais la dégénérescence dans d'autres zones du cerveau se produit également (Braak et al 2003. ; Jellinger 2003 ). La dégénérescence de la substance noire et les signes cliniques de la maladie de Parkinson peut également survenir chez l'homme dans le cadre de plusieurs dégénérescences du système, conditions parfois appelés syndromes parkinsoniens en plus (Mark 2001 ; Jellinger 1995 ). MSA est une, la maladie de Parkinson syndrome, plus moyen-âge sporadique. Dysautonomie est un des signes cardinaux de la MSA avec une hypotension orthostatique, l'impuissance et l'incontinence ou de rétention se produisant dans la plupart des patients urinaire. Symptômes moteurs peuvent être soit principalement ataxie cérébelleuse ou le parkinsonisme ( Quinn 1989 ; . Wenning et al, 2003 ).Un rapport récent suggère que MSA familial peut exister ( Wullner et al. 2004 ), mais la confirmation histologique n'était pas disponible dans cette famille et pas de locus a été cartographié. L'atrophie olivo-ponto-cérébelleux et la dégénérescence de la substance noire et le putamen dans CMSD ( deLahunta et Averill 1976 ; Montgomery et Storts 1983 ) est similaire aux dégénérescences cérébrales qui se produisent chez les personnes atteintes MSA, mais les inclusions cytoplasmiques synucléine-positives, gliales qui caractérisent MSA ( Papp et al 1989. ; Jellinger 2003 ) n'ont pas été rapportés chez des chiens atteints CMSD. Inclusions intraneuronales ont été décrits dans CMSD ( Montgomery et Storts 1983 ), mais le contenu des inclusions n'a pas été caractérisé. Les chiens atteints montrent également que ni les dysfonctionnements autonomes ni la dégénérescence des colonnes de cellules intermédiolatérale de la moelle épinière qui se produisent chez les personnes atteintes MSA.

Dans les derniers stades de CMSD, le noyau caudé subit une dégénérescence dramatique. Une telle dégénérescence caudé ne se produit pas dans la maladie de Parkinson ou MSA chez l'homme, mais est similaire à la dégénérescence qui se produit dans la maladie de Huntington ( Jellinger 1995 ). La neurotoxine acide 3-nitropropionique produit dégénérescence similaire du striatum chez la souris. La toxine est utilisé seul pour produire un modèle de souris de la maladie de Huntington ( Beal et al. 1993 ) ou en association avec une toxine de la dopamine sélectif tel que la MPTP (1-méthyl-4-phényl-1 ,2,3,6-tétrahydro-pyridine) pour produire un modèle murin de la MSA ( Wenning et al. 2003 ).

Nos résultats indiquent que CMSD correspond à une région de 15 Mb de CFA1. La région orthologue de HSA6 contient 76 gènes caractérisés ou putatifs. La fonction de beaucoup de ces gènes est inconnue, mais un gène d'intérêt dans la région cible est PARK2 , qui code pour la protéine parkin, une ubiquitine-ligase. Des mutations chez l'homme PARK2 causes autosomique récessive parkinsonisme juvénile (ARJP) ( Kitada et al. 1998 ), la maladie de la plus couramment survenant familial Parkinson ( Ouest et Maidment 2004 ). Typiquement, les patients ARJP expérience précoce dystonie et le parkinsonisme qui évolue lentement au fil des décennies (Ishikawa et Tsuji 1996 ). Il ya une forte perte des neurones pigmentés dans la substantia nigra et dans le locus coeruleus. La perte neuronale dans la couche des cellules de Purkinje et ataxie cérébelleuse sont notés chez certains patients ( van de Warrenburg et al. 2001 ). Les patients atteints de ARJP peuvent également présenter d'autres symptômes, tels que la dysfonction autonome ( Kuroda et al 2001. ; . 2003 Lohmann et al ;. Periquet et al, 2003 ), ce qui incite certains auteurs à décrire ARJP comme une dégénérescence du système multiple ( Horstink et al 2002. , Kuroda et al 2001. ). La dégénérescence du noyau caudé n'a pas été signalée dans ARJP. Des modèles murins qui sont nullizygotes pour Park2 montrent des signes de défauts nigrostriataux doux mais ne parviennent pas à développer les changements histopathologiques ou des déficits moteurs typiques des patients ARJP humaines ( Goldberg et al 2003. ; Itier et al 2003. ; Von Coelln et al 2004. ; Perez et Palmiter 2005 ). Il reste à voir si CMSD est causée par un PARK2 mutation ou si une mutation dans un gène voisin provoque également un trouble du mouvement.

Dysplasie ectodermique est défini comme des anomalies dans deux ou plusieurs appendices ectodermiques, tels que les follicules pileux, les dents, les ongles et les glandes sudoripares. Chiens chinois à crête avec CED ont marqué des anomalies de leurs dents et du poil. Leurs ongles, cependant, semblent normaux. Chez les chiens, les glandes sudoripares ne se produisent que sur les coussinets plantaires. À notre connaissance, les glandes sudoripares n'ont pas été évaluées chez les chiens atteints de DEC. CED est signalé à être un trait dominant avec une létalité homozygote ( Létard 1930 ). Comme prévu, les deux phénotypes "chauve" et "powderpuff" étaient représentées parmi les chiots survivants de la Chinese Crested / Kerry Blue Terrier croix. Les croix "sans poils" ont également dentition anormale. CED contrôle la distribution des poils sur le corps mais pas les caractéristiques de la tige du cheveu. Dans les deux croisés "chauve" et "powderpuff", le poil était droit comme les cheveux chinois à crête, mais coloré comme le Kerry Blue Terrier, en ce que les chiots étaient noirs à la naissance, mais a pris une teinte bleu-gris en vieillissant. Les membres des races de chiens Xoloitzcuintli y compris nu mexicain peuvent être soit "chauve" ou "coated.« Ils n'ont plus courte, les cheveux raides que Chinese Crested, cependant, parmi les personnes "sans poils" la répartition des cheveux et des anomalies dentaires ressemblent étroitement à celles du "chauve" chiens chinois à crête. Ainsi, des mutations dans CED peuvent être en ségrégation à la fois le chinois à crête et Xoloitzcuintli races de chien.

DEC correspond à une région de CFA17 avec des gènes orthologues sur HSA2. Human dysplasie ectodermique a été décrit dans plus de 170 différentes conditions cliniques, surtout dans le cadre de syndromes plus complexes ( Priolo et Lagana 2001 ). Au moins 17 gènes responsables ont été identifiées ( Lamartine 2003 ), mais seulement EDAR , le gène du récepteur A1 ectodysplasmin, se produit sur HSA2. Différentes mutations chez l'homme EDAR causent formes dominantes ou récessives de hypohidorotic dysplasie ectodermique ( Monreal et al. 1999 ). En outre, des mutations dans Edar , le murin EDAR orthologue, sont responsables de la dysplasie ectodermique souches dominants et récessifs de souris "Downless" ( Headon et Overbeek 1999 ). Toutefois, la première construction du génome canin placé EDAR sur CFA10. Nos résultats confirment la localisation de EDAR à CFA10, éliminant ainsi comme un candidat à la CED.

Quand Monreal et al. (1999) ont rapporté que des mutations dans EDARcausés dysplasie ectodermique humaine, ils ont utilisé trois HSA2 marqueurs D2S1893, D2S1890 et D2S1892 , que la carte près EDAR pour établir l'association entre la dysplasie ectodermique et EDAR. D2S1893 etD2S1890 sont situés à proximité des gènes avec orthologues sur CFA10, mais D2S1892 est proche de gènes avec orthologues qui sont sur CFA17 et qui se trouvent dans la région cible de DEC. L'utilisation de ces trois marqueurs, Motreal et al. (1999) ont montré que la dysplasie ectodermique cartographié près EDAR dans 9 des 14 familles humaines ségrégation la maladie, mais des mutations dans EDAR ont été signalés dans seulement cinq de ces neuf familles. Ainsi, il est possible que certains cas de dysplasie ectodermique humaine qui ont été attribués àEDAR sont causées par l'orthologue humain du reste à identifier CEDgène.